Городок был назван по расположению в устье реки Цимлы. Версий происхождения слова «цимла» несколько. Одни считают его произошедшим от тюркских слов «чим» (тина, водоросли), «чым» (дёрн) или «сым» (памятник, могила). Другие полагают, что слово «Цимла» в переводе означает «подкова», так как между станицами Кумшацкой и Цимлянской Дон совершал изгиб, по форме напоминающий подкову.
Точных сведений о дате основания городка нет. Впервые в исторических документах Усть-Цимла упоминается в 1672 году, однако некоторые историки считают, что Цимлянск гораздо старше. Станица Цимлянская была выстроена на месте хазарской крепости Саркел (позднее русской Белой Вежи), крепостные стены которой казаки разобрали для своих куреней.
Частые набеги татар и весенние разливы Дона заставляли первых поселенцев Цимлы часто переселяться. Из походного журнала Петра I видно, что в 1696 году Цимлянский городок находился на правой стороне Дона. В это время он представлял собой небольшой квадрат, ограниченный земляной насыпью, впереди которой шла изгородь из длинных колотых брёвен, врытых в землю, и плетень, перевитый терном. Постепенно землянки перестраивались в добротные дома, возводились хозяйственные постройки. Городок разрастался в обширное поселение — станицу. Местные жители занимались земледелием и скотоводством. Немалый доход они получали и от продажи соли, за которой ходили на Маныч.
Цимлянский юрт входил в 1-й Донской округ Области Войска Донского.
Тёплый южный климат создавал хорошие условия для выращивания винограда, черенки которого завозились из Венгрии, Ирана, с берегов Рейна. Есть интересные сведения о том, что в апреле 1709 года Пётр I, проездом в Черкасск, в связи с непогодой, ночью заехал в станицу Цимлянскую и остановился у местного казака Клеменова. Хозяин, приняв царя за простого офицера, долго спорил с ним о новых порядках, которые государь установил на Дону. На другой день Пётр I, открывшись ему, собрал стариков и рассказал о виноградниках, которые увидел за границей. Затем собственноручно посадил несколько кустов. К началу XIX века в станице росло уже около 30 тысяч кустов винограда.
Удалённая на сотни километров от железных дорог, лишённая в зимние месяцы даже водных путей, тем не менее, Цимлянская была также и торговой станицей. В конце XIX — начале XX веков в Цимлянской ежегодно проводились ярмарки, на которые съезжались купцы со всей России.