Основан в 1786 году как хутор при имении войскового старшины Ивана Миллера, получившего пустующие земли при реке Глубокой на основании Указа императрицы Екатерины II от 14 февраля 1786 года. Хутор входил в состав Области Войска Донского.

В 1835 году земля Войска Донского была разделена на 7 административных округов «начальств». Хутор был отнесён в состав Донецкого округа (станица Каменская).

В конце XIX века через Миллерово прошла Ростово-Воронежско-Козловская железная дорога, хутор становится важным железнодорожным узлом на стыке с Екатерининской железной дорогой. Здесь хранилась и перерабатывалась значительная часть сельскохозяйственных продуктов, поступавших из районов верхнего Дона и Украины для отправки в центральные губернии России. Появились ссыпки зерна, элеватор. Были построены мельницы, большой маслобойный завод, чугунолитейный завод. В 1903 году была построена первая в Миллерово Церковь Николая Чудотворца (не сохранилась).

В годы Гражданской войны в районе Миллерово проходили ожесточённые бои. Весной 1919 года Миллерово стало одним из центров антибольшевистского восстания казачества.